Neurotransmetteurs et substances psychoactives 3 : Glutamate
Le glutamate [1] ou acide glutamique est un acide aminé présent dans de nombreux aliments. Les protéines animales en contiennent entre 10 et 20% et les végétales environ 40%. Le glutamate [1], sous forme monosodique, plus connu comme l’additif E621, est un exhausteur du goût largement utilisé dans la cuisine asiatique. Toutefois, dans le cerveau, le glutamate [1] est produit localement à partir de la glutamine.
Le glutamate [1] est stocké dans des vésicules localisées dans la terminaison pré-synaptique. Après avoir été sécrété dans la fente synaptique et avoir activé le récepteur, le glutamate [1] est capté par un système de transport qui le réintègre dans la terminaison synaptique dont il provient.
Le récepteur du glutamate [1] appelé « récepteur NMDA » (d’après le nom du composé chimique qui l’active) est un récepteur-canal, résultant de l’assemblage de quatre sous-unités.
Son activation repose sur la liaison de 2 molécules de glycine et de 2 molécules de glutamate [1]. La glycine est présente naturellement dans le milieu extra-cellulaire du système nerveux central et, du fait de sa forte concentration, les sites de fixation de la glycine des récepteurs NMDA sont toujours occupés. Il suffit donc que le glutamate [1] s’y fixe pour activer le récepteur.
A l’état basal, le canal est fermé. L'ouverture du canal suite à la fixation du glutamate [1] permet à deux ions chargés positivement (ions sodium Na+ et calcium Ca2+) d’entrer dans le neurone [2] post-synaptique.
L’excès de charges positives dans ce neurone [2] provoque la production d’un potentiel d’action. La propagation du signal venant de l’amont est maintenue, voire amplifiée, le récepteur NMDA est excitateur.
Le glutamate [1] est le neurotransmetteur [3] excitateur le plus abondant dans tout le cerveau, il est responsable à lui seul de plus de 70% de l’ensemble des transmissions synaptiques. Les neurones à dopamine [4] qui jouent un rôle central dans le circuit de la récompense [5], reçoivent de nombreuses connexions provenant de neurones à glutamate [1]. Lorsque cette connexion est directe, l’activation du récepteur NMDA provoque la libération de dopamine [4], il est donc excitateur.
Par contre s’il est connecté à un neurone [2] dopaminergique par le biais d’un interneurone GABA [6], le glutamate [1] va activer l’interneurone qui libérera le GABA [6], or ce dernier empêchera la libération de dopamine [4]. Le glutamate [1] se comporte alors, indirectement, comme un inhibiteur.
La plupart des drogues agissent sur les récepteurs NMDA directement ou indirectement.
Opiacés
Les opiacés diminuent la libération de glutamate [1] dans la fente synaptique. Cela est probablement dû à la localisation des récepteurs aux opiacés dans les terminaisons pré-synaptiques des neurones à glutamate [1].
Nicotine
La nicotine augmente la concentration extracellulaire de glutamate [1]. Le mécanisme est mal identifié.
Alcool
L’alcool est un inhibiteur du récepteur NMDA. Il diminue à la fois la fréquence et le temps d’ouverture du canal Ca2+. La réduction d’activité est très rapide après exposition à l’alcool et est dépendante de la concentration d’alcool.
En cas d’exposition répétée à l’alcool, la densité de récepteurs NMDA augmente pour contrebalancer l’effet inhibiteur de l’alcool. Lors du sevrage, l’hyperdensité des récepteurs va entraîner, l’alcool n’étant plus présent, une hyperexcitabilité dont une des expressions est la survenue de crise d’épilepsie.
Cannabis
Le THC inhibe la transmission glutamatergique en réduisant la libération de glutamate [1] par la terminaison présynaptique. Les récepteurs CB1 (récepteur aux endocannabinoïdes [7]) sont présents en forte densité dans les terminaisons présynaptiques des neurones à glutamate [1].
Le THC agirait indirectement sur le circuit de la récompense [5] et la libération de dopamine [4]. En effet les neurones glutamates excitateurs contrôlent les neurones GABA [6] inhibiteurs qui sont eux-mêmes connectés aux neurones à dopamine [4]. La réduction par le THC de l’activité des neurones à glutamate [1] entraîne une moindre activation des neurones GABA [6] inhibiteurs donc la libération de dopamine [4] est augmentée.
Cocaïne
La cocaïne augmente indirectement l’expression des récepteurs NMDA et la transmission glutamatergique. La cocaïne est excitatrice.
Un dossier pour comprendre la transmission des informations dans le cerveau et l’impact des drogues sur ce mécanisme. Dans ce 3e chapitre, nous nous intéressons au neurotransmetteur [3] glutamate [1].
